Физиологическая система регуляции агрегатного состояния крови. Свертывающая система крови.

Система РАСК - физиологическая система, обеспечивающая жидкое состояние крови и ее способность образовывать тромб при нарушении сосудистой стенки.

Система РАСК состоит из:

Свертывающей системы крови, включающей в себя:

  1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
  2. Коагуляционный гемостаз

Противосвертывающей системы крови, включающей в себя:

  1. Антикоагулянты
  2. Фибринолиз

Элементы свертывающей и противосвертывающей системы крови: сосудистая стенка, тромбоциты, плазменные факторы

Сосудистая стенка

  • Тромбогенные факторы:
    1. фактор Виллебрандта (транспортная субъединица фактора VIII плазмы)
    2. Тромбоцитарный ростовой фактор
    3. Ингибитор активатора плазминогена (ингибирует фибринолиз)
    4. Ангиотензин IV
    5. Эндотелин-I
  • Антитромбогенные факторы:
    1. Оксид азота (NO) и простациклин (простагландин I2) уменьшают адгезию и агрегацию тромбоцитов
    2. Антитромбин III (плазменный фактор гепарина) ингибирует тромбин (IIa), IXa, Xa, XIa
    3. Тканевой активатор плазминогена активирует фибринолиз, тромбомодулин блокирует рецепторы для тромбина на эндотелиоцитах

Тромбоциты

Тромбоциты выделяют факторы, обозначаемые арабскими цифрами и буквой P (от platelet - пластинка)

  • P1 - акцелератора глобулин (идентичен фактору V плазмы) связывается с мембраной тромбоцита, служит рецептором для Xa, предотвращая его инактивацию антитромбином III и поэтому ускоряет образование тромбина.
  • P2 - акцелератор тромбина, ускоряет превращение протромбина в тромбин
  • P3 - тромбоцитарный тромбопластин (фосфолипиды мембраны) активирует факторы свертывания и защищает их от действия антитромбина III, как матрица обеспечивает взаимодействие фаткоров свертывания.
  • P4 - антигепариновй фактор ,способный быстро связываться с гепарином и инактивировать его.
  • P5 - тромбоцитарный фибриногенсоединяется с рецепторами мембраны тромбоцитов, вызывая их агрегацию.
  • P6 - тромбостенин, комплекс сократительных белков, участвующих в активации тромбоцита (превращение из дисковидной в сферическую форму с длинными отростками), реакции освобождения биоактивных веществ (экзоцитоз гранул тромбоцитов), ретракции тромба.
  • P7 - тромбоцитарный антиплазмин тормозит фибринолиз.
  • P8 - активатор фибринолиза.
  • P9 - фибринстабилизирующий фактор, переводящий фибрин тромба в нерастворимую форму (аналогичен плазменному XIII).
  • P10 - серотонин (5-гидрокситриптамин) действует на рецепторы тромбоцита, стимулируя реакцию освобождения, оказывает сосудосуживающее действие.
  • P11 - АДФ выделяется в реакции освобождения и, действуя на рецепторы к АДФ, стимулирует ее, вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов.

3. Свертывающая система крови (осуществляет остановку кровотечения - гемостаз).

    1. 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (осуществляет остановку кровотечения в сосудах микроциркуляции d<200 мкм)

        Функциональная роль тромбоцитов.

        • Тромбоциты - фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, развивающихся в миелоидной ткани (СКК - КОЕ-ГЭММ - КОЕмег - мегакариобласт - промегакариоцит - мегакариоцит - тромбоциты). Образование тромбоцитов стимулируют ИЛ-1, ИЛ-3, КСФмег., тормозит - ТРФ(бетта) из тромбоцитов. Количество тромбоцитов в крови 180-320*109/л, 2/3 тромбоцитов циркулирует в крови, 1/3 - депонирована в селезенке.
        • Тромбоциты содержат в гранулах и выделяют при активации факторы , участвующие процессах свертывания крови:
          • 1) вызывающие спазм сосудов - серотонин (P10), адреналин, тромбоксан A2;
          • 2) вызывающие освобождение из тромбоцитов активных веществ - АДФ (P11), серотонин (P10);
          • 3) вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов - АДФ (P11), фибриноген (P5), фибронектин, фактор Виллебранда, тромбоксан A2;
          • 4) способствующие свертыванию крови - тромбоцитарный тромбопластин (P3), фибриноген (P5), акселератор-глобулин (P1), тромбостенин (P6), фибринстабилизирующий фактор (P9);
          • 5) тормозящие процессы противосвертывания крови - антигепариновый фактор (P4), антиплазмин (P7).
        • Тромбоциты имеют на плазматической мембране рецепторы к факторам свертывания и противосвертывания крови (фибриногену, тромбину, Va, Xa, фактору Виллебранда, фибронектину, АДФ, серотонину и др.), в том числе и к выделяющимся из тромбоцитов.
        • Тромбоциты оказывают ангиотрофическое влияние: эндотелий постоянно поглощает тромбоциты (~15% циркулирующих тромбоцитов в сутки); их вещества (напр. фактор роста эндотелия) используются эндотелием для восстанвления структурных и функциональных свойств сосудистой стенки.

        Фазы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

        • Спазм поврежденных сосудов:
          • запускается рефлекторным механизмом - медиатор норадреналин, альфа-адренорецепторы (первичный спазм);
          • поддерживается адреналином, серотонином, тромбоксаном А2, выделяющимися из тромбоцитов, эндотелином-I сосуда (вторичный спазм).
        • Адгезия (прилипание) тромбоцитов: они имеют рецепторы, с помощью которых способны прикрепляться к фактору Виллебранда, коллагену, фибронектинув зоне повреждения сосуда.
        • Агрегация (скучивание, образование конгломерата) тромбоцитов.
          • Активация тромбоцитов запускается действием на их рецепторы АДФ, серотонина, тромбина, адреналина (через альфа2-адренорецепторы). Через кальциевый механизм (выделение Ca2+ из плотных трубочек в цитоплазму) происходит изменение формы (тромбоциты приобретают сферическую форму с длинными отростками) и запускается секреторный процесс (реакция освобождения).
          • Реакция освобождения из тромбоцитов активных веществ (адреналина, серотонина, АДФ, тромбопластина, антигепарина, фибриногена, тромбоксана А2 и др.) происходит как самоусиливающийся процесс (положительная обратная связь; аутокринная и паракринная регуляция.)
          • Эти вещества запускают процесс агрегации, активируя рецепторы тромбоцитов к фибриногену, фактор Виллебранда к коллагену. Они связывают тромбоциты друг с другом и с субэндотелием. Финальным этапом агрегации является связывание путем присоединения фибриногена к его активированным рецепторам.
          • Агрегация тромбоцитов сначала носит обратимый характер, и ее ингибиторы (простациклин, NO, простагландины E1 и D2), тканевой активатор плазминогена) могут перевести тромбоциты в неактивное состояние; в дальнейшем агрегация становится необратимой и заканчивается распадом тромбоцитов.
        • Ретракция (сокращение) тромбоцитарного тромба осуществляется сократительным белком тромбоцитов - тромбостенином (P6), стабилизация - фибринстабилизирующим фактором тромбоцитов (P9).
        • Показателем активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза является время кровотечения (норма до 4 мин.).
    1. Коагуляционный гемостаз (проферментно-ферментный каскад) осуществляется преимущественно с использованием факторов свертывания плазмы, тромбоцитов, эндотелия сосудов и поврежденных тканей. Коагуляция крови осуществляется в три фазы: 1-ая фаза может протекать по внутреннему и внешнему путям, 2-я и 3-я фазы являются общими.

        Общая харакетеристика плазменных факторов крови. Восемь из пятнадцати факторов свертывания крови являются ферментами (II, VII, IX-XIV). Из них все, кроме XIII, представляют собой сериновые протеазы, активирующие другие факторы путем расщепления в молекуле белка связей Арг-Лиз. Четыре из этих факторов (II, VII, IX, X) имеют в своем составе участки с большимим количеством остатков гамма-карбоксилглутаминовой кислоты, для ее синтеза необходим вит. K. Эти участки связывают ионы Ca2+, с помощью которых эти факторы прикрепляются к фосфолипидам тромбоцитов и клеток поврежденных тканей, имеющим отрицательный заряд. (Для остановки кровотечения достаточно 10-15% от нормальной концентрации большинства факторов, например II, V-XI).

        Фазы коагуляционного гемостаза.

        • Фаза 1 - Образование протромбиназы (комплекс, состоящий из активированного фактора X, акцелерина, тромбоцитарного тромбопластина и Ca2+: Xa+V+P3+Ca2+).
          • Внутренний (медленный) путь (5-8 минут):
            • повреждение эндотелия вызывает активацию фактора контакта (XII - XIIa) (она может быть усилена при активации прекалликреина - XIV и перехода его в калликреин - XIVa);
            • XIIa вызывает активацию плазменного предшественника тромбопластина (XI - XIa);
            • XIa активирует антигемофильный глобулин B (IX - IXa), который образует с антигемофильным глобулином A (VIII), P3тромбоцитов и Ca2+ (при этом VIII является рецептором для IXa, увеличивая его активность в 500 раз);
            • IXa в составе вышеназванного комплекса активирует X, образуется протромбиназа (Xa+V+P3+Ca2+).
          • Внешний (быстрый) путь (5-10 сек.):
            • повреждение тканей приводит к освобождению тканевых фосфолипидов (III);
            • они активируют проконвертин (VII - VIIa), образуется комплекс его с III и Ca2+;
            • конвертин (VIIa) в составе этого комплекса активирует переход X - Xa, образуется тканевая протромбиназа.
        • Фаза 2 - под действием протромбиназы (с участием Ca2+, акцелерина, Va и P3) из протромбина (II) образуется тромбин (IIa) (2-5 сек.) (P3 тромбоцитов повышает активность протромбиназы в 1000 раз!)
        • Фаза 3 - образование фибринового тромба (2-5 сек.)
          • Тромбин приводит к отщеплению от фибриногена (I) четырех низкомолекулярных пептидов. и фибриноген превращается в фибрин-мономер (Im), имеющий свободные связи.
          • Благодаря этим связям, молекулы (Im) образуют сеть волокон фибрина - фибрин-полимер S (растворимый фибрин, чувствителен к плазмину).
          • Из фибрина S под действием фибринстабилизирующего фактора (XIIIa), образующего специфические изопептидные связи между полимеризованными молекулами фибрина-мономера, образуется нерастворимый фибрин i (нечувствителен к плазмину), составляющий фибриновый тромб. (Его трехмерная сеть захватывает из кровотока форменные элементы - преимущественно эритроциты - и не пропускает их во внесосудистое пространство).
        • Посткоагуляционная фаза (~ 70 мин.) Ретракция тромба (уменьшение его объема ~ на 50%) осуществляется с участием сократительных белков тромбоцитов, находящихся в тромбе, и приводит к окончательному гемостатически полноценному тромбу.

        Показателями активности коагуляционного гемостаза (по внутреннему пути) является время свертывания (норма - 5-10 минут) и показатели тромбоэластограммы.